Từ thời chúa Nguyễn, Khánh Bình là vùng địa đầu, với sông Bình Di làm ranh giới với Chân Lạp. Bảo Bình Di là một trong các đồn đóng quân kiểm soát biên giới lâu đời từ thời nhà Nguyễn.[1]

Khánh Bình tiếp giáp với hồ nước Búng Bình Thiên và có nhiều người Chăm sinh sống. Người Chăm đến định cư từ thời nhà Nguyễn.[1]

Thời kì kháng chiến chống Mỹ, căn cứ B3 ở ấp Vạt Lài, xã Khánh Bình là một căn cứ địa cách mạng quan trọng của tỉnh ủy An Giang.

Những năm đầu 1970, một số Việt kiều theo đạo Thiên chúa từ Campuchia chạy về Việt Nam tị nạn Lon Nol và Khmer Đỏ. Họ lập nên nhà thờ Khánh Bình.

Thời kì Khmer Đỏ, năm 1978, Khánh Bình và Khánh An bị Khmer Đỏ chiếm đóng trong thời gian ngắn. Đây là trận địa giao chiến cấp sư đoàn giữa sư đoàn 2 (anh Cả đỏ) của Khmer Đỏ với Sư đoàn 341 (sư đoàn sông Lam) của quân đội nhân dân Việt Nam.[2]

Năm 2005, một phần diện tích và dân số gồm 248 ha diện tích tự nhiên và 3.738 nhân khẩu của xã Khánh An cùng với 174 ha diện tích tự nhiên và 4.054 nhân khẩu của xã Khánh Bình được tách ra để thành lập thị trấn Long Bình; xã Khánh Bình còn lại 730 ha diện tích tự nhiên và 7.004 nhân khẩu.[3]